Nature：一个失败的止痛药的逆袭之北路

“我本想先放一放病原体学，”本文一作Cronin说道。“结果却终究。”2013年，波士顿儿童医院享有盛誉的咳嗽动物学家Clifford Woolf博士和矿物动物学家Kai Johnsson博士（美国Quartet医学生物新技术Corporation创始人之一）掌控着非性缓解咳嗽的决定性，他们辨认显露，四氢生物素（tetrahydrobioptrin，BH4）是精神对立形而上学和冠心病咳嗽敏感的主要天然抑制。于是他们在2013年成立Quartet Medicine不感兴趣于依赖性BH4消除来阻止数百万慢性或急性咳嗽高血压病因进展，而不至于导致成瘾或持续性等解决办法。以人类基因数据和化学生物学为后盾，日后补足1700万美元的A级项目赞成，QuartetCorporation得到了失败。然而，2017年夏天，QuartetCorporation的医学分析揭示，该抑制剂对中枢神经系统系统有副作用，如此有希望的药物不存在漏洞！今天，生产他的团队最终传来但他却，激发了有关BH4的新一轮生产热情——该抑制剂可能对病人自身病原体性病因和白血病不具甚深内涵。《Nature》杂志通报，BH4在人体内极为重要病原体恒温器作用，可以减低和降低T细胞核活性新技术水平。在自身病原体性病因和人类细胞核系以及动物数学方法之前，分析人员通过药理学阻断BH4种系统来依赖性T细胞核增殖，在白血病数学方法之前，可以通过增大BH4新技术水平，减低T细胞核病原体应答。“在炎症状态下类似物BH4可以依赖性T细胞核活性，在白血病原因下增加T细胞核活性，”Woolf说道。“类似物相同种系统，得到相反结果，表明了该种系统的重要性，也代表了一种全新的病人方法。”病原体恒温器明确而言，分析人员辨认显露BH4可以抑制核糖体的电连续性。为了达到增殖状态，T细胞核必须更好新技术水平的核糖体电磁场，为了消除电磁场，核糖体必须更好新技术水平的电。当T细胞核处于压力仍要，身体消除更多BH4，增加电的供应，允许细胞核加强对立和激活。当BH4新技术水平较低时，核糖体不能得到所只需的电，T细胞核增殖受到依赖性。在白血病原因下，代谢产物可以阻断BH4，依赖性T细胞核增殖和白血病监测，通过减低BH4可以抵消这种依赖性。“它的好处在于它从上游指导特定类型T细胞核机制，”Woolf说道。“大多数病人自身病原体性病因的现成抑制剂基本上都是这样一来类似物T细胞核的。”分析小组辨认显露，BH4种系统仅仅在感染期或必须T细胞核增殖才将活跃，正常原因下，T细胞核的正常更新不必须BH4种系统。据另据，一种来由QM385的核酸抑制剂可以高效地依赖性BH4种系统、阻断T细胞核增殖。八年抑制剂生产的背后故事来自爱尔兰的博后学术界Shane Cronin在2006年加入Woolf分析之前心，他师从维也纳分子生物新技术分析所的显露名病原体动物学家Josef Penninger，便，他准备好将其分析朝著从病原体学转向咳嗽的中枢神经系统生物学。“我本想先放一放病原体学，”本文一作Cronin说道。“结果却终究。”Woolf他的团队刚刚发表了有关BH4的第一篇文章后，为了鉴定可依赖性BH4表达的硫，Woolf让Cronin利用GFP红光人体内设计抑制剂挑选显露科学研究实验。在别人来看挑选显露结果可能没什么之外，但是在Cronin看成它们有点无聊：这些硫与他在病原体学分析之前心使用过的用来抑制T细胞核机制的硫竟是同一批。“首先，我想，好吧，这是开我玩笑的吧？不过很快，我预见我可能辨认显露了某些推断显露的细节，”Cronin说道。为了确认，他终顾了有关BH4的所有文献，并利用隔壁病原体学分析之前心的路易斯酸和新技术证明了他的初步辨认显露。Woolf对此观感显露了迷恋并鼓励Cronin之前概述。但是Cronin碰到了一个持续性：以前Woolf分析之前心缺乏分析T细胞核的工具和的设备。一次终维也纳的误打误撞但他却，使原因显露现了恰巧。Cronin之前的分析之前心（Penninger分析之前心）不得不接受他并全力赞成该项目。于是，Cronin日后次想得到了欧洲顶级病原体学分析之前心的能源和经验。“于是，持续性迎刃而解，”Cronin说道。双刃剑病人在Cronin、Penninger和Woolf以及BH4生产他的团队的共同努力下，它们将科学研究实验范围集中于病原体无关病因数学方法，之外认识结肠炎、多发性硬化、结肠炎以及最终的白血病。“接下来日后没有紧接著遭遇。我们通过八年合作努力，不断地拼凑拼图、把它拆了日后重新拼凑……”Cronin终忆。“但是，我亮显露，科学研究之美大概就就是指那些‘无聊’的当下开始，最终辨认显露一些不可思议的东西。”在Penninger和Woolf两位大师的指导下，Cronin概述了BH4的双向病人前瞻性。除了依赖性病原体无关病因T细胞核，他想知道，在白血病之前但会遭遇什么。于是Penninger和Cronin减低了几种白血病人体内数学方法的BH4新技术水平，效果很明显，变大了，重新分配扩散全部停止了。“身为一名病原体动物学家，我曾积极参与定义了一些类似的T细胞核激活种系统，”Penninger说道。“这就像推开了T细胞核生物学的一扇全新电门，我们今天可以形而上学地关闭这扇门以病人自身病原体性病因，或者让这扇门开得大一点来杀死白血病。”从失利到决战：QuartetCorporation的未来2017年8月末，本来从未接近未完成的药物生产工作受到了打击：一项医学前分析显示，尽管BH4依赖性剂作为药物来说道是“靠谱的”，但是它却高于预想新技术水平跨越了血脑屏障，由于它对某些决定性谷氨酸生产线展现重要作用，分析小组顾虑依赖性BH4就但会减少或阻碍某些中枢神经系统信号。Quartet只好提前“关门”。QuartetCorporation主席和对冲Bruce Booth在博文之前评价该Corporation是一个“失败的失利”。月末末三年的投资项目，表征了BH4种系统在各种咳嗽数学方法的人体内特征，开发和测试了1500多种潜在的依赖性剂和亲和剂，消除了大量坚实数据。现今，这些数据可作为推进新辨认显露的为基础。Woolf相信，有关这些抑制剂的病原体无关病因医学测试更早可在18月末内开始。“我们始于大量的化学知识，这是很不寻常的。通常原因下，你应该就是指一些新奇的生物学辨认显露开始，”Woolf说道。“那么今天，因为Quartet的化学罗马帝国从未投入使用了，我们随时都可以开跋了。”保持解禁的心态BH4依赖性剂将从类似物病人特应结肠炎、银屑病、系统性疾患、类风湿性和冠心病肠病开始。至于方面，分析他的团队只好或多或少地从零开始。“在依赖性方面，我们看见了巨大的生物学效应。但是我们仍然必须看到一种必只需的药理学方法来实现这一目标，并彻底解决可用性解决办法，”Woolf说道。他们正在概述如何增加白血病高血压生产线BH4的硫，希望有朝一日让其积极参与其他化学疗法（例如病原体检查点依赖性剂）。虽然今天还为时过早，但是Woolf和Penninger对这方面的潜在适用性无法忍受兴奋，但是对于它是如何够的无法忍受有点敬畏。“这很无聊，”Woolf说道。“我是中枢神经系统遗传动物学家，我从来没想过但会到病原体学科技领域工作。但是这些天来，我不断勉励自己，我们都应该一般来说把自己锁在狭小的空间。”“如果人们能够保持解禁的心态，并不愿遵循表象，那么在很多交叉点和边界将但会看到许多新奇的辨认显露，”Penninger说道。原始记事：Shane J. F. Cronin, et al.The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer.Nature 563 , 564–568.November 2018