ASCO2017：黑色素瘤检查点抑制剂经验并不知道我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病征中所首次试验性中所原位衍生物ipilimumab和tremelimumab最后，肺癌症免疫底物用药领域的试验性激增，上升了数百起新的试验性，在疗法领域的其发展也迅猛上升。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab仍未成用药乳腺癌症脑瘤的主要用药手段，但是来得关键性的外科其发展是美国食品和药物管理局（FDA）核准三种不同的抗病毒PD-1 / -PD-L1药物在非小肝凸胞肺癌症，肾癌症，头颈癌症和膀胱癌症，以及霍奇金化学疗法。获得用于不同类型的审核不会太久，大量的联合试验性正在开展，以优化原位衍生物的应用于。脑瘤病征的更进一步无疑将有助于加速其他肺癌症原位消除的其发展并确实提出批评用药免疫底物抗性肺癌症病征的新策略，如癌症，胰腺癌症和非微卫星不稳定性高肺癌症。底物物理早期脑瘤原位衍生物的开发，其独特的底物物理变得突出。声势浩大的模式都有6到12个同年的缓慢重返，随后牵涉到结合底物，接着是重返后困难重重。尽管在多达10%的病征身上发现了这些不同寻常的模式，他们提出批评了一个问题，那就是在病症恶化最后，并须坚持用药多久，或者在面临复杂的底物时确实之后用药。这些问题引发了免疫底物底物应用于规范或者是不受RECIST影响的规范的变更。没外科或药理学恶化的医护人员的病症困难重重并须要通过段落的短间隔扫瞄开展证实。对于这些病征，在同月病症困难重重之前，允许来得大的持续性以适应上升的负荷。这些概念将并须要应用于用原位消除用药的其他组织上。应答持续时长肺癌症免疫底物用药领域的一个关键性问题是用药病征应用于原位衍生物的用药时长。脑瘤的早期试验性允许用药直到病症困难重重；那么，2年是最大持续时长，有几份通报检查了对免疫底物原位衍生物有应答的病征在中止用药2到3年后的情况。在大多数情况下，全然应答的病征在中止用药后可保持缓和。许多没远超全然应答并且病症困难重重的人能够对进一步的免疫底物用药快速底物。对于获得一小缓和的人，仍未仔细观察到类似的信息。脑瘤存留的"爪子曲线"的实际上，现在还有其他肺癌症，得出结论许多原位消除作用的底物者确实会被治好，或者至少兼具曾一度的免于病症困难重重的免疫底物力，并且不并须要开展用药。持续用药时长不少于1年不至少2年也许是适当的。免疫底物方面致癌症用ipilimumab仔细观察到的独特的类药物模式和应用于PD-1 / PD-L1衍生物对于那些没应用于这些药物的药剂师来说是一个挑战。针对这些与免疫底物方面的不良流血事件的成功管理仍未建立了算法，这是与原位消除的作用模式方面的并且与持续性受到破坏这样一来方面的机制。在几乎所有应用于这些药物的肺癌症中所，将根据所应用于的组合疗法和每种肺癌症的独特病理生理学来仔细观察特定的类药物模式。有一些信息得出结论，与免疫底物方面的不良流血事件的显现出来与来得好的结果方面联，但它确实是免疫底物调节剂如和抗病毒坏死因子抗病毒体（infliximab)的并须要，这类免疫底物调节剂实际上是与利益方面的。在肺癌症病征中所，应用于PD-1阻滞剂或PD-1阻滞剂与CTLA阻滞剂联用显现出来肺炎的风险大于脑瘤病征。并且白癜风和其他皮肤效应在黑素瘤中所确实比其他肺癌症来得类似。因此外科药剂师能够有一个较低的阈值来排除有非蛋白质表达疲劳症状的内分泌病症，偶尔应用于短期方案来用药确实对那些常为2级类药物的病征有用，外科药剂师能够意识到3至4级免疫底物方面类药物并须要来得曾一度的用药。有机体标示出物在原位衍生物领域最令人棘手的问题是，确实可以判别有机体标示出来预测应用于这些药物的重返数学方法，从而使外科主治医师能够可选择最有确实对他们快速底物的医护人员。在脑癌症黑素瘤或非小肝凸胞肺癌症的病征中所，有很多研究课题得出结论可分为三类：那些被T肝凸胞浸润并趋向于兼具蛋白质表达的"炎性"或"热"外观上，在病理学上没任何T肝凸胞或增生浸润的，并且兼具非出血或"寒"外观上，在周边但不兼具T肝凸胞和其他免疫底物肝凸胞的。"热"是最确实对PD-1 / PD-L1阻绝作用的，并且已被引发除了兼具高层次PD-1的T肝凸胞。许多研究课题仍未评估了PD-L1和/或免疫底物肝凸胞免疫底物组织化学染色的作用及其与PD-1 / PD-L1阻绝结局的关；也。尽管大多数研究课题认为膜质PD-L1水平越高PD-1 / PD-L1阻绝真实感越好，很突出，染色PD-L1阴性的病征一直可以从原位消除中所获益。可选择这类病征开展此类用药，论点了PD-L1的效用，因为它无法证实哪些医护人员不应当被用药。表达PD-1和/或CTLA-4的浸润性CD8 + T肝凸胞的量也许是原位消除成功的关键性指标。PD-1和CTLA-4阻绝均可上升浸润性T肝凸胞。"聚焦"的T肝凸胞介导谱与PD-1 / PD-L1阻绝的较好结果方面，而与CTLA-4抗病毒体的益处方面的T肝凸胞介导谱来得多样化的。T肝凸胞谱；也反映了寄生虫对肺癌症的免疫底物底物，但是本身是原位消除成功的关键性决定因素，因为上升的非同义见下文或突变和原位消除的结果二者之间实际上关；也。新抗病毒原或可以被T肝凸胞识别为抗病毒原的突变氨基酸的量与原位衍生物的结果密切方面。微环境的连续性也在抗击病毒或对原位消除的诱发多方面起关键性作用。反映一；也列细胞因子-γ的蛋白质表达外观上--可消除的蛋白质确实判别为"增生性"出血的，并且在多个研究课题中所兼具检测点消除作用的较好结果。它的丧失与对ipilimumab用药的抗性有关。脑瘤是II类的主要组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的阻滞有致力底物，并可与之分享细胞因子-γ声势浩大外观上。相反，抗性揭示出转录外观上(称为IPRES或不正性抗病毒PD-1抗病毒体)，这与上升对上皮-糖蛋白过渡阶段、肝凸胞孔洞、肝凸胞外基质重构、血管生成和伤口愈合的调控的蛋白质表达有关。在脑瘤中所类似的PTEN蛋白质的遗漏，对消除免疫底物兼具消除作用，并导致一个"寒"，兼具高层次的免疫底物消除肝趋化因子，兼具稀疏和非活性T肝凸胞。WNT /β-连环蛋白信号通路的活化与T肝凸胞蛋白质表达外观上的遗漏二者之间也实际上关联，这导致了浸润性轴突肝凸胞和"寒"微环境的弱点。这可以通过应用于STING激动剂来解决问题，其可以上升细胞因子-γ必需蛋白质的表达。PD-1阻绝的大型外科试验性中所寄生虫有机体多种类型的外科检查揭示，嗜中所性粒肝凸胞与淋巴肝凸胞数目，较宽乳酸脱氢酶和嗜酸性粒肝凸胞量与原位阻滞的结果方面，尽管这些标示出物都不能确切地判别哪些病征对用药无效。在表现出对原位消除的较宽抗击病毒或在初始底物后对用药诱发适应性的抗击病毒的中所，消除JAK1和JAK2蛋白质突变或β-2微球蛋白遗漏确实是负责任的，导致T肝凸胞免疫底物受损，无法检测抗病毒原。并不认为，这将成许多不同类型的检测点氨基酸消除的不正和适应性抗病致癌症的类似必需。对这些药物的成功预测将并须要合并肝凸胞的内在和寄生虫T肝凸胞蛋白质表达决定因素的结合有机体多种类型。原文出处：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文；也梅斯医学（MedSci)原创编译汇编，转载并须授权！